Ban cán sự Đảng Cộng sản Đông Dương phát động quần chúng đấu tranh chống thuế cư trú, thuế đèn, thuế nước. Ngày 30 tháng 5 năm 1939, bà cùng hơn một vạn nhân dân thành phố Hải Phòng tập trung tại ngã tư phố Bắc Ninh (nay là phố Lãn Ông) sau đó kéo lên toà Đốc Ký đấu tranh. Khi đoàn biểu tình đến sở Cẩm thì bị binh lính và cảnh sát đàn áp. Bà cùng Tô Hiệu và hàng trăm người khác bị bắt giữ[1]. Sau ba tháng bị giam giữ, không có chứng cớ buộc tội, bà được trả tự do cùng những người bị bắt. Hoàng Ngân tiếp tục đi hoạt động cách mạng, được giao phụ trách công tác vận động phụ nữ Hải Phòng và cũng từ đây bắt đầu sự nghiệp hoạt động cho phong trào phụ nữ Việt Nam.

Trong những năm 1940-1941, Hoàng Ngân làm liên lạc cho các lãnh đạo cấp cao của Đảng Cộng sản Đông Dương là Trường Chinh và Hoàng Văn Thụ. Sau đó Xứ uỷ điều bà về phụ trách công tác phụ nữ ở tỉnh Hà Đông, rồi tỉnh Sơn Tây. Hoàng Ngân tham gia Ban thường vụ Hội phụ nữ giải phóng Bắc Kỳ.

Tháng 1 năm 1941, Hoàng Ngân dự hội nghị cán bộ ở Hà Đông. Cuộc họp đang tiến hành thì bị địch bao vây. Bà giúp các đồng đội trốn thoát, còn bản thân bị địch bắt. Bà bị kết án 12 năm tù và bị giam tại Hoả Lò (Hà Nội). Trong tù, Hoàng Ngân vẫn vận động anh chị em tù đấu tranh đòi cải thiện chế độ sinh hoạt, chống đàn áp, khủng bố.

Ngày 9 tháng 3 năm 1945, Nhật đảo chính Pháp. Bà được các đồng đội bên ngoài bố trí cho vượt ngục. Trở về, bà được giao làm Bí thư Đoàn Phụ nữ cứu quốc Hà Nội, Thành ủy viên Đảng bộ thành phố Hà Nội.

Trong những ngày chuẩn bị tổng khởi nghĩa Hà Nội, Hoàng Ngân tổ chức đội nữ du kích Minh Khai và tham gia tổng khởi nghĩa. Bà được nam nữ thanh niên thủ đô thời đó gọi bằng tên thân mật là chị Sáu.